Hoy les traigo el resumen de un artículo científico que expone la toxicidad del grafeno que se encuentra presente en las nanopartículas de las vacunas de ARNm.
Enlace al artículo, para aquellos interesados en profundizar en el tema: "Toxicity of graphene-family nanoparticles: a general review of the origins and mechanisms", por Lingling Ou y colegas. Publicado en Particle and Fibre Toxicology, el 31 de Octubre del 2016.
El resumen, la transcripción, y la traducción fueron hechas usando herramientas de software de Inteligencia Artificial.
El resumen se presenta en la forma de un diálogo entre dos personajes sintéticos que llamaremos Alicia y Beto.
Resumen
Beto
Bienvenidos de nuevo a otro análisis profundo. Hoy nos lanzamos de cabeza a los nanomateriales de la familia del grafeno, GFNs. Esto es realmente materia del mañana. Ultrafinos, increíblemente resistentes y conducen la electricidad mejor que casi cualquier otra cosa que conozcamos. Cuando decimos GFNs, en esencia hablamos de estas láminas bidimensionales procedentes del grafito cristalino. Cosas como el grafeno monocapa, el óxido de grafeno (GO) y el óxido de grafeno reducido (rGO). Sus propiedades son tan excepcionales que se están estudiando para todo, desde ordenadores y almacenamiento de energía hasta — y aquí está la parte clave para nosotros — grandes aplicaciones biomédicas.
Alicia
Exacto. Administración de fármacos, biosensores, incluso ingeniería de tejidos. Es un campo que está explotando en promesas, pero — y es enorme — esa promesa viene con un gran signo de interrogación biológico. Cuanto más los usamos en laboratorios y en manufactura, más aumentamos el riesgo de exposiciones ocupacionales y ambientales para todos. Así que el conflicto central al que tenemos que entrar es este: ¿son realmente biocompatibles los GFNs? ¿O esconden una especie de bomba de tiempo tóxica?
Beto
Y esa es nuestra misión hoy. Vamos a cortar a través de una investigación realmente confusa y a menudo contradictoria para llegar al fondo de dónde, por qué y cómo estos GFNs interactúan con los sistemas vivos.
Alicia
Queremos darte los detalles específicos que necesitas para comprender realmente este dilema de seguridad biológica.
Beto
Bien, empecemos por ahí. Si estos materiales salen de laboratorios especializados y entran al mundo, ¿cómo se encuentra con ellos alguien, por ejemplo un trabajador de laboratorio o quizá un paciente en un ensayo? ¿Cuáles son las principales vías de exposición que la gente está estudiando?
Alicia
La mayor y la que genera más preocupación inmediata es la ocupacional. Es decir, la vía aérea: inhalación general en el espacio de trabajo o, en pruebas con animales, la instilación directa en la tráquea.
Beto
¿Y hay diferencia?
Alicia
Resulta que sí, una grande. La investigación sugiere que colocar GFNs directamente en la tráquea puede causar un periodo de inflamación mucho, mucho más prolongado que simplemente inhalarlos de forma casual. Se quedan más tiempo y desencadenan una reacción inmunitaria mucho mayor.
Beto
¿Y qué pasa con el uso médico deliberado? ¿Cómo se introducen entonces?
Alicia
En la mayoría de los estudios biomédicos, el método estándar es la inyección intravenosa (IV). Cuando inyectas GFNs, circulan y se acumulan increíblemente rápido. Quiero decir, en 30 minutos los encontrarás altamente concentrados en el hígado, el bazo y los pulmones.
Beto
Los principales filtros del cuerpo.
Alicia
Exacto. Quedan atrapados en esos filtros. Ahora bien, si los tomas por vía oral, por ejemplo un derivado de grafeno, el cuerpo parece manejar eso un poco mejor. Obtienes una absorción intestinal bastante limitada y suelen ser excretados rápidamente. Así que son, realmente, la vía IV y la inhalación las que crean esa exposición sistémica inmediata que nos preocupa.
Beto
Una vez en el torrente sanguíneo, tienen que enfrentarse a las defensas internas del cuerpo. Tenemos barreras fisiológicas muy especializadas diseñadas para mantener cosas fuera. ¿Qué tan bien atraviesan estas láminas ultrafinas esas barreras?
Alicia
Sorprendentemente bien. Y de maneras que, francamente, son algo preocupantes. Empecemos por los pulmones, la barrera aire-sangre (barrera alvéolo-capilar). Las partículas inhaladas pueden llegar muy profundo. Pueden penetrar la capa epitelial y luego difundirse. Pero lo primero que pueden dañar es la película de surfactante pulmonar.
Beto
¿Qué es eso?
Alicia
Es el líquido protector y delgado que recubre tus pulmones. Es la primera línea absoluta de defensa y los GFNs pueden básicamente destruirla. Eso deja el tejido subyacente completamente vulnerable.
Beto
Sí, es como derribar el escudo antes de que comience la batalla.
¿Y la barrera definitiva, la barrera hematoencefálica? Quiero decir, se supone que es casi impenetrable.
Alicia
Lo es, pero algunos estudios — raros, he de decir — muestran que los GFNs realmente pequeños, como los puntos cuánticos de grafeno, pueden cruzarla. Pero aquí es donde el mecanismo se vuelve realmente inquietante. Se ha demostrado que el óxido de grafeno reducido (rGO) disminuye activamente la estanqueidad paracelular de la barrera hematoencefálica (BHE) y lo hace de forma dependiente del tiempo.
Beto
¿Qué significa eso en términos reales?
Alicia
Piensa en la barrera hematoencefálica como un muro de ladrillo. Los ladrillos son las células y están mantenidos juntos por un cemento especializado muy fuerte. La estanqueidad paracelular es la fuerza de ese cemento. El rGO parece actuar como un corrosivo minúsculo, aflojando los sellos entre las células cerebrales con el tiempo.
Beto
¿Así que la hace porosa?
Alicia
Exactamente. La hace porosa, potencialmente permitiendo que otras cosas dañinas entren en el sistema nervioso.
Beto
¿Y la barrera hemato-placentaria? Para las mujeres embarazadas, esto tiene que ser una pregunta crítica.
Alicia
Los datos aquí son contradictorios. Y, honestamente, son insuficientes. Eso es una enorme laguna en nuestro conocimiento de seguridad. Pero algunos estudios sugieren realmente que la placenta no es una barrera perfecta frente a estas partículas. Tenemos datos serios de modelos animales.
En uno, dosis altas de rGO inyectadas en gestación tardía causaron la muerte materna y abortos en ratones. Así que esto no es sólo un riesgo teórico. Muestra que la penetración placentaria y la toxicidad del desarrollo son amenazas reales que no hemos investigado lo suficiente.
Beto
Vaya. Esto es un tema muy serio.
Hablemos de distribución. Una vez que han pasado las barreras, ¿qué decide a dónde van y si el cuerpo puede deshacerse de ellos?
Alicia
El factor más importante es el tamaño. Todo es cuestión de tamaño. La dimensión lateral de la lámina GFN determina dónde acaba. Las láminas pequeñas, quizás de 10 a 30 nanómetros, se acumulan mayoritariamente en hígado y bazo a través de los centros de reciclaje del cuerpo (el sistema fagocítico mononuclear). Pero cuando son más grandes, digamos entre 10 y 800 nanómetros, tienden a quedarse atrapadas en los pulmones. Si son lo bastante grandes, incluso pueden bloquear físicamente capilares pequeños.
Beto
Así que el tamaño decide en qué filtro quedan atrapadas. Bazo para las pequeñas, pulmones para las grandes. ¿Y cómo se eliminan?
Alicia
La excreción es principalmente por orina y heces. Si son realmente pequeños, alrededor de 8 nanómetros, pueden ser eliminados bastante rápido por la orina. Pero cualquier cosa mayor de aproximadamente 200 nanómetros tiende a quedar físicamente retenida por el sistema de filtración del bazo. Y esto nos lleva a la mayor incógnita de todas: la acumulación a largo plazo. No tenemos estudios que vayan más allá, digamos, de tres meses. No tenemos idea de dónde están estas partículas un año después.
Beto
Lo cual es exactamente por lo que esta conversación es tan importante.
Mencionaste que los informes de toxicidad a menudo son contradictorios. Un estudio dice que son tóxicos, el siguiente dice que son inofensivos. Entremos en eso. ¿Por qué la confusión? ¿Cuáles son las cosas clave que realmente controlan la toxicidad de los GFNs?
Alicia
Aquí es realmente donde aprendemos a diseñar la seguridad. Porque todo depende de las características intrínsecas del material. Estos son los controles que podemos ajustar. Número uno, como ya hemos discutido, es la dimensión lateral (tamaño). La regla general es que necesitas estar por debajo de 100 nanómetros para entrar en una célula y por debajo de 40 nanómetros para entrar en el núcleo.
Pero aquí viene el dato más llamativo y contraintuitivo. Involucra al rGO. Un estudio encontró que láminas de rGO de 11 nanómetros causaban daño cromosómico significativo a una concentración bastante baja. Pero láminas mucho más pequeñas, de sólo 3,8 nanómetros, resultaron ser más seguras: no mostraron genotoxicidad incluso a concentraciones mil veces mayores.
Beto
Tengo que pararte ahí. Eso no tiene sentido. En nanotecnología, más pequeño usualmente significa que se desplaza y penetra con más facilidad, lo que normalmente significa más tóxico. ¿Por qué la partícula diminuta de 3,8 nanómetros sería más segura que la de 11 nm?
Alicia
Esa es la cuestión crítica. Y parece reducirse a una carrera entre daño y eliminación. Las partículas de 11 nm son lo bastante pequeñas para entrar en la célula y causar estragos, pero lo bastante grandes para ser atrapadas por el bazo y permanecer allí. Las ultrapequeñas de 3,8 nm, en cambio, son probablemente lo bastante pequeñas para ser filtradas y eliminadas muy rápidamente por los riñones. Pasan por el cuerpo demasiado rápido como para acumularse y causar daño a largo plazo.
Beto
Ah. Es una carrera entre penetración y excreción.
Fascinante. ¿Y qué hay de la naturaleza física de estas láminas? La estructura superficial.
Alicia
Por ejemplo, el óxido de grafeno es hidrofílico y tiene bordes increíblemente afilados, casi como navajas. La literatura usa la analogía de una cuchilla. La hipótesis es que esos bordes actúan como cuchillas físicas, literalmente cortando y desgarrando las membranas celulares bacterianas: una forma de ataque muy física.
Beto
¿Y podemos hacer algo al respecto?
Alicia
Sí. Aquí entra la funcionalización. Es como poner un recubrimiento de seguridad en la cuchilla. Si recubres los GFNs con polímeros biocompatibles, algo como PEG o quitosano, reduces drásticamente su toxicidad. Los haces menos dañinos y, crucialmente, ayudas a que se disuelvan y se eliminen más rápido.
Beto
A menudo escuchamos que las impurezas son un problema en ciencia de materiales. ¿Por qué es tan crítico aquí? ¿No es la lámina de grafeno el problema principal?
Alicia
Este es el culpable oculto en muchos de los informes más alarmantes de toxicidad. Las impurezas pueden cambiar totalmente el resultado. El óxido de grafeno producido de forma tradicional a menudo tiene iones metálicos residuales procedentes de la síntesis, específicamente iones altamente mutagénicos como manganeso y hierro. En varios estudios clave donde se observó toxicidad celular extrema o daño al ADN, resultó que el daño venía de esos iones metálicos, no de la lámina de grafeno en sí.
Beto
Entonces, ¿podrías aún no estar estudiando la toxicidad del grafeno?
Alicia
Exactamente. En realidad estás estudiando envenenamiento por metales pesados. Por eso la pureza es tan crítica.
Y finalmente, hay uno muy interesante: el efecto de la corona de proteínas. Cuando los GFNs entran en la sangre, son rodeados por proteínas plasmáticas. Forman una especie de cáscara blanda, una corona, alrededor de la partícula. Y esta corona a menudo mitiga la toxicidad. Actúa como una cubierta biológica natural, evitando que los bordes afilados del GFN toquen directamente la membrana celular.
Beto
Así que el propio entorno del cuerpo pone un pequeño “abrigo de seguridad” en el material. Sorprendente.
Mecanismos de Toxicidad
Entendemos qué los hace peligrosos. Cambiemos a lo que realmente hacen una vez dentro de nuestras células. ¿Cuáles son los principales mecanismos de toxicidad?
Alicia
Pues el campeón indiscutible del daño celular es el estrés oxidativo. Estos materiales son muy eficientes provocando una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, o ROS.
Beto
Alerta de jerga: ROS. ¿Qué hace eso realmente a nuestras células?
Cuando el grafeno GFNs entra a la célula.
Alicia
Piensa en las ROS como una especie de herrumbre celular o un fuego químico interno. Son moléculas muy reactivas que dañan todo con lo que entran en contacto. Este proceso desborda las defensas antioxidantes naturales de la célula, las enzimas que deberían limpiar estas especies. Y las “mangueras contra incendios” se quedan cortas. El daño se propaga: ruptura de membranas, daño a proteínas, fallo mitocondrial.
Beto
¿Y qué pasa con ese efecto físico de cuchilla que mencionaste? ¿Se aplica también a nuestras propias células?
Alicia
Oh, absolutamente. El mecanismo de destrucción física es muy real. Involucra fuertes interacciones hidrofóbicas que literalmente arrancan la membrana celular. Vemos esto causando disfunción del citoesqueleto en células inmunitarias clave como los macrófagos. Básicamente dejan de poder moverse correctamente porque el GFN interfiere con su armazón interno.
Beto
¿Y cuando ese armazón falla?
Alicia
A menudo conduce directamente a daño mitocondrial. Las mitocondrias son las centrales energéticas de la célula. Los GFNs entran, alteran la membrana mitocondrial y aumentan la generación de ROS justo en la fuente de energía. Esto desencadena la apoptosis, la muerte celular programada. La célula básicamente reconoce que el daño es demasiado grave e inicia su secuencia de autodestrucción.
Beto
¿Y la amenaza genética a largo plazo?
Alicia
Eso sería daño al ADN, genotoxicidad. Debido a todos estos mecanismos, los GFNs pueden causar fragmentación cromosómica, roturas en las hebras de ADN, y mutaciones puntuales. E incluso si una gran lámina no puede caber en el núcleo, tiene su oportunidad durante la división celular (mitosis), cuando la membrana nuclear se disuelve por un momento. Es una ventana pequeña, pero suficiente para que el GFN entre e interactúe con el ADN.
Beto
¿Y qué hace el cuerpo en respuesta a todo este caos?
Alicia
Lanza una respuesta inflamatoria a gran escala. Los GFNs disparan todos los principales sistemas de alarma inmunitaria — vías como los receptores tipo Toll y NF-kappaB —.
Beto
Así que no se tratan como una simple mota de polvo. El cuerpo lo ve como una invasión importante.
Alicia
Y cuando esas alarmas suenan, se desencadena una avalancha de señales proinflamatorias, citocinas como el TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa). En el organismo, esto es lo que causa la formación de granulomas y el peligroso edema pulmonar que vemos en los pulmones de animales de ensayo. Es una respuesta inmune extrema.
Beto
Esto es tan complejo. Y eso explica por qué, a pesar de toda esta investigación, la comunidad científica no llega a un consenso.
¿Por qué no se deben usar en humanos?
Entonces, ¿cuáles son las lagunas críticas que debemos llenar antes de poder usar estos materiales con responsabilidad en humanos?
Alicia
Hay cuatro grandes cuellos de botella. Primero — y esto es una crisis — la falta de estandarización. No hay un método universal para fabricar y caracterizar GFNs. No hay consistencia en tamaño, pureza, recubrimientos. Así que intentar comparar resultados de un laboratorio a otro es prácticamente imposible. Necesitamos desesperadamente una metodología universal.
Beto
Tiene todo el sentido del mundo. Si los materiales no son los mismos, los resultados no son comparables.
¿Y el tiempo de los estudios?
Alicia
Ese es el segundo hueco. Casi todos los estudios actuales son a corto plazo. Necesitamos investigaciones sobre exposición crónica y a largo plazo, estudios que vayan mucho más allá de tres meses. Tenemos que saber si esa “chaqueta de seguridad”, el recubrimiento funcionalizado, empieza a degradarse tras uno o dos años. La toxicidad latente podría ser completamente diferente. No hay datos.
Beto
Y dado que pueden cruzar la barrera hematoencefálica, ¿qué ocurre en el cerebro?
Alicia
Esa es la tercera laguna. Los estudios de neurotoxicidad son extremadamente escasos. Sabemos que pueden entrar, pero los mecanismos específicos de daño cerebral son una caja negra. Existen técnicas especializadas como la administración nasal que ofrecen una vía directa al cerebro para estudio, pero casi nunca se han usado con GFNs. Es una gran zona ciega.
Beto
Y por último, ¿qué hay de los modelos que usamos para probarlos?
Alicia
La mayoría de los experimentos usan líneas celulares cancerosas, y el problema es que esas células a menudo son más resistentes. Tienen mecanismos de defensa que las células normales no tienen. Para conocer realmente el riesgo para humanos, los estudios futuros deben cambiar a células primarias: células tomadas directamente de humanos o animales sanos.
Beto
Resumamos.
Alicia
Los GFNs tienen un potencial tremendo. Pero su interacción con nuestros cuerpos no es un simple sí o no sobre toxicidad. Es una ecuación dinámica influida por al menos siete factores clave que podemos controlar: tamaño, concentración, funcionalización, carga, estructura, pureza y el efecto de la corona de proteínas. En teoría podemos diseñar la seguridad desde el principio.
Beto
Y esto nos lleva a un pensamiento final provocador que debes llevar contigo. La fuente hace un paralelismo muy específico y escalofriante: los GFNs poseen propiedades que son sorprendentemente similares a las de implantes sólidos tumorígenos. Piénsalo. Tienen una alta área superficial, superficies continuas y, críticamente, una alta biopersistencia. El cuerpo no las degrada fácilmente. Y por esa similitud, la pregunta más importante y sin responder es si los GFNs tienen el potencial de inducir sarcomas por cuerpo extraño: cánceres causados por la irritación a largo plazo de un objeto extraño. Esa es una pregunta que absolutamente tenemos que responder antes de que estos materiales puedan cumplir verdaderamente su enorme promesa.
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